Синдром на Кушинг
Затлъстяването е най-често наблюдаваният белег на заболяването. Характерно е разпределението на мастната тъкан – предимно лицето (луновидно лице), надключичните ямки и задната шийна област – като гърбица, тялото, корема и редукция в областта на крайниците. При някои лица няма увеличение на теглото, но мастната тъкан се преразпределя.
Артериалната хипертония е друг класически белег на заболяването. Стига до 70-80% от случаите. Тя е причината за сериозни сърдечно-съдови последствия и повишена смъртно при нелекувания синдром на Кушинг.
Кожните промени се дължат на изтъняването на кожата поради дефектите в съединителната тъкан. Наблюдава се зачервяване на лицето, плетора, лесна ранимост, стрии в областта на корема, мишниците, бедрата, ханшна, седалището. Те са лилави, широки 0,5-2см., под нивото на останалата кожа. Повишаването нивото на андрогените може да обуслови и омазняване на кожата със себорея и акне. Чести са и кожно лигавичните гъбични инфекции.
Повишено окосмяване в андроген-зависимите области се наблюдава в до 80% от засегнатите жени.
Половата ос бива често засегната при синдрома на Кушинг. При мъжете с намалено либидо, импотентност, при някои редукция в окосмяването по тялото и атрофия на тестисите. При жените настъпват менструални нарушения, аменорея.
Психическите промени се наблюдават с не по-малка честота – раздразнителност, емоционална нестабилност, депресивност или еуфория, влошаване на концентацията и работоспособността, безсъние.
Мускулната слабост засяга предимно проксималните мускули – на раменния и тазовия пояс, бедрената и мишничната мускулатура.
Във връзка с хиперкортизолизма настъпва остеопения или остеопороза. Клинично тя се изявява едва при появата на фрактури. При компресионни фрактури на прешлени на гърбнака се съобщава за болка. Поради хиперкалциурията макар и рядко може да настъпи нефролитиаза.
Няма специфични лабораторни промени, освен хормоналните смущения. В периферната кръвна картина не се наблюдават съществени отклонения. Възможно е понижение на тоталния брой на лимфоцитите, еозиноилите. Електролитни отклонения редко се установяват.
По-висока честота имат нарушенията във въглехидратния метаболизъм - нарушена гликемия на гладно ( >6,1ммол/л); нарушен въглехидратен толеранс (>7,8ммол/л , но < 11,1 ммол/л на 2-рия час след обременяване със 75г глюкоза) или захарен диабет.
При болестта на Кушинг се наблюдава класически описаната клинична картина с дискретни данни за хиперандрогенемия – леко изразен хирзутизъм или акне.
При ектопичния синдром основни са мускулната слабост, хипертонията и нарушеният въглехидратен толеранс. Тук често има кахексия и анемичен синдром. Има по-висока честота на хиперпигментациите поради крайно високите сотйности на АКТХ и други пептиди, отговорни за синтезата и натрупване на меланина в кожата и лигавиците. Тук има изразена хипертония и склонност към хипокалимия поради високите нива на кортизола и присъщатата му допълнителна минералкортиокоидна активност, както иповишената секреция на други стероидни хормони.
При аденоми от надбъбречен произход обикновено е налице картина, дължаща се на изолиран глюкокортикоиден ексцес. Напротив – при карциномите – обикновено са налице изразен андрогенен и минералкортикоиден ефект. Освен това динамиката е бърза.
Като скрининг за синдром на Кушинг служи нощният дексаметазонов тест. Дексаметазонът е синтетичен кортикостероид с 40 пъти по-мощно действие от това на кортизола. Приложен, той потиска АКТХ и следователно и кортизола при здрави лица. Медикаментът се прилага в доза 1-2 мг в 22ч., следван от измерване на сутрешен кортизол. Лекуващият ендокринолог анализира измерените резултати, като липсата на потискане на кортизола не може да изключи синдром на Кушинг и се налага допълнителна диагностика.
Стойността на АКТХ дава представа за АКТХ-зависимост на синдрома. Тя е висока при хипофизарни аденоми и ектопична секреция. При последните нивото обикновено е неколкократно над нормата. Понякога откриването на първичният, злокачественият, процес е много по-трудно от диагностицирането на синдрома. При АКТХ независима форма на синдрома хормонът е потиснат.
Трябва да се има предвид, че както кортизола, така и АКТХ са стресови хормони с епизодична секреция и специално АКТХ с нисък плазмен полуживот, поради което измерването на нивото им ендократно не винаги е информативно.
Дексаметазонов блокаж - приемът на дексаметазон в доза 0,5мг (и повече) на 6ч за общо 48 часа дава възможност за по-чувствителна супресия над оста хипофиза-надбъбрек. Такова потискане се наблюдава при болест на Кушинг (хипофизарен аденом), но не и при ектопичен или АКТХ-независим синдром. Изключения обаче се наблюдават и в двете насоки – липса на потискане при хипофизарен произход и наличие на такова при ектопия.
Други тестове като стимулация с кортикотропин-рилийзинг хормон и следене отговорът на АКТХ и кортизол към него по-рядко се правят.
Образната диагностика включва компютърна томография или ядреномагнитен резонанс на хипофизата със или без контраст за визуализиране на лезии в областта на жлезата. По отношение надбъбрека – за предпочитане е компютъраната томография. Счита се, че ядреномагнитният резонанс няма предимства тук.
При болест на Кушинг първи метод на избор това е транссфеноидалната аденомектомия. Достъпът е през носната кухина като се сига до хипофизата през дъното на турското седло. Този подход позволява по-щадяща оперативна намеса, крие по-малко рискове и позволява по-бързо възстановяне. Чрез този подход е най-висок процентът на дефинитивно излекуване – до 90% при микроаденомите, с ниска честота на рецидивите.
Усложнения, които могат да възникнат са безвкусен диабет – траен или временен, други нарушения във водно-електролитната обмяна, временно или трайно смущение в зрението, хипопитуитаризъм (хипофизарна недостатъчност), хипоталамусни увреди, кръвоизливи. Честотата на тези усложнения е ниска. Не рядко обаче при АКТХ-секретиращите аденоми на хипофизата се налага временно заместително лечение с кортикостеориди поради надбъбречна недостатъчност до възстановяването на оста.
Лъчелечението е метод на избор при лица, при които заболяването персистира или рецидивира след операцията. Както конвенционалната рентгенография, така и облъчването с Гама нож има висок процент на успех в лечението, но в над половината от случаите в рамките на няколко години се развива хипопитуитаризъм.
Медикаментозното лечение на хиперкортицизма остава като последен вариант, обикновено допълнителна терапия. Използват се средства, които инхибират синтезата на стероидни хормони в надбъбрека. Тези медикаметни имат значителни странични ефекти. Част от тях се избягват при комбинирането на препаратите и използването им в по-ниски дози. Дефинитивно излекуване с консервативна терапия на практика не се постига.
В миналото е практикувана адреналектомия като средство за овладяване на хиперкортизолизма при болест на Кушинг. При това обаче има опасност от развитието на синдрома на Нелсън – прогресия на съществуващия аденом в хипофизата след премхаване на все пак наличния супресивен ефект на кортизола спрямо АКТХ. Развива се бързо прогресираща хиперпигментация от високите стойности на АКТХ, главоболие, ангажиране на минаващите в близост очедвигателни нерви, кръвоизлив в хипофизата.
Адренални тумори - лечението при аденоми е оперативно и се състои е едностранна адреналектомия. Поради супресия на контралатералната жлеза се включва заместително лечение с кортикостероид до възстановяването и.
При карциноми оперативното лечение рядко има дефинитивен характер поради метастази при диагностицирането. Данни за такива или остатъчна туморна тъкан има със сигурност при персистираща висока концентрация на кортизола.
Тук приложение намира и консервативно лечение с митотан, симптоматично – то блокира стероидната синтеза и потиска ефекта на кортизола. В малка част от пациентите се постига редукция в размера на тумора. Лъчелечението и конвенционалната радиойодтерапия са неприложими при този вид карциноми.
При ектопичен синдром на Кушинг усилията се насочват към първичният процес. Допуска се контрол над стероидогенезата с медикаменти, в краен случаи се обсъжда двустранна адреналектомия със заместително лечение с кортикостероид в оптимална доза.
Нодуларната хиперплазия при липса на АКТХ зависимост се лекува също с двустранна адреналектомия и заместително лечение.
Артериалната хипертония е друг класически белег на заболяването. Стига до 70-80% от случаите. Тя е причината за сериозни сърдечно-съдови последствия и повишена смъртно при нелекувания синдром на Кушинг.
Кожните промени се дължат на изтъняването на кожата поради дефектите в съединителната тъкан. Наблюдава се зачервяване на лицето, плетора, лесна ранимост, стрии в областта на корема, мишниците, бедрата, ханшна, седалището. Те са лилави, широки 0,5-2см., под нивото на останалата кожа. Повишаването нивото на андрогените може да обуслови и омазняване на кожата със себорея и акне. Чести са и кожно лигавичните гъбични инфекции.
Повишено окосмяване в андроген-зависимите области се наблюдава в до 80% от засегнатите жени.
Половата ос бива често засегната при синдрома на Кушинг. При мъжете с намалено либидо, импотентност, при някои редукция в окосмяването по тялото и атрофия на тестисите. При жените настъпват менструални нарушения, аменорея.
Психическите промени се наблюдават с не по-малка честота – раздразнителност, емоционална нестабилност, депресивност или еуфория, влошаване на концентацията и работоспособността, безсъние.
Мускулната слабост засяга предимно проксималните мускули – на раменния и тазовия пояс, бедрената и мишничната мускулатура.
Във връзка с хиперкортизолизма настъпва остеопения или остеопороза. Клинично тя се изявява едва при появата на фрактури. При компресионни фрактури на прешлени на гърбнака се съобщава за болка. Поради хиперкалциурията макар и рядко може да настъпи нефролитиаза.
Няма специфични лабораторни промени, освен хормоналните смущения. В периферната кръвна картина не се наблюдават съществени отклонения. Възможно е понижение на тоталния брой на лимфоцитите, еозиноилите. Електролитни отклонения редко се установяват.
По-висока честота имат нарушенията във въглехидратния метаболизъм - нарушена гликемия на гладно ( >6,1ммол/л); нарушен въглехидратен толеранс (>7,8ммол/л , но < 11,1 ммол/л на 2-рия час след обременяване със 75г глюкоза) или захарен диабет.
При болестта на Кушинг се наблюдава класически описаната клинична картина с дискретни данни за хиперандрогенемия – леко изразен хирзутизъм или акне.
При ектопичния синдром основни са мускулната слабост, хипертонията и нарушеният въглехидратен толеранс. Тук често има кахексия и анемичен синдром. Има по-висока честота на хиперпигментациите поради крайно високите сотйности на АКТХ и други пептиди, отговорни за синтезата и натрупване на меланина в кожата и лигавиците. Тук има изразена хипертония и склонност към хипокалимия поради високите нива на кортизола и присъщатата му допълнителна минералкортиокоидна активност, както иповишената секреция на други стероидни хормони.
При аденоми от надбъбречен произход обикновено е налице картина, дължаща се на изолиран глюкокортикоиден ексцес. Напротив – при карциномите – обикновено са налице изразен андрогенен и минералкортикоиден ефект. Освен това динамиката е бърза.
Като скрининг за синдром на Кушинг служи нощният дексаметазонов тест. Дексаметазонът е синтетичен кортикостероид с 40 пъти по-мощно действие от това на кортизола. Приложен, той потиска АКТХ и следователно и кортизола при здрави лица. Медикаментът се прилага в доза 1-2 мг в 22ч., следван от измерване на сутрешен кортизол. Лекуващият ендокринолог анализира измерените резултати, като липсата на потискане на кортизола не може да изключи синдром на Кушинг и се налага допълнителна диагностика.
Стойността на АКТХ дава представа за АКТХ-зависимост на синдрома. Тя е висока при хипофизарни аденоми и ектопична секреция. При последните нивото обикновено е неколкократно над нормата. Понякога откриването на първичният, злокачественият, процес е много по-трудно от диагностицирането на синдрома. При АКТХ независима форма на синдрома хормонът е потиснат.
Трябва да се има предвид, че както кортизола, така и АКТХ са стресови хормони с епизодична секреция и специално АКТХ с нисък плазмен полуживот, поради което измерването на нивото им ендократно не винаги е информативно.
Дексаметазонов блокаж - приемът на дексаметазон в доза 0,5мг (и повече) на 6ч за общо 48 часа дава възможност за по-чувствителна супресия над оста хипофиза-надбъбрек. Такова потискане се наблюдава при болест на Кушинг (хипофизарен аденом), но не и при ектопичен или АКТХ-независим синдром. Изключения обаче се наблюдават и в двете насоки – липса на потискане при хипофизарен произход и наличие на такова при ектопия.
Други тестове като стимулация с кортикотропин-рилийзинг хормон и следене отговорът на АКТХ и кортизол към него по-рядко се правят.
Образната диагностика включва компютърна томография или ядреномагнитен резонанс на хипофизата със или без контраст за визуализиране на лезии в областта на жлезата. По отношение надбъбрека – за предпочитане е компютъраната томография. Счита се, че ядреномагнитният резонанс няма предимства тук.
При болест на Кушинг първи метод на избор това е транссфеноидалната аденомектомия. Достъпът е през носната кухина като се сига до хипофизата през дъното на турското седло. Този подход позволява по-щадяща оперативна намеса, крие по-малко рискове и позволява по-бързо възстановяне. Чрез този подход е най-висок процентът на дефинитивно излекуване – до 90% при микроаденомите, с ниска честота на рецидивите.
Усложнения, които могат да възникнат са безвкусен диабет – траен или временен, други нарушения във водно-електролитната обмяна, временно или трайно смущение в зрението, хипопитуитаризъм (хипофизарна недостатъчност), хипоталамусни увреди, кръвоизливи. Честотата на тези усложнения е ниска. Не рядко обаче при АКТХ-секретиращите аденоми на хипофизата се налага временно заместително лечение с кортикостеориди поради надбъбречна недостатъчност до възстановяването на оста.
Лъчелечението е метод на избор при лица, при които заболяването персистира или рецидивира след операцията. Както конвенционалната рентгенография, така и облъчването с Гама нож има висок процент на успех в лечението, но в над половината от случаите в рамките на няколко години се развива хипопитуитаризъм.
Медикаментозното лечение на хиперкортицизма остава като последен вариант, обикновено допълнителна терапия. Използват се средства, които инхибират синтезата на стероидни хормони в надбъбрека. Тези медикаметни имат значителни странични ефекти. Част от тях се избягват при комбинирането на препаратите и използването им в по-ниски дози. Дефинитивно излекуване с консервативна терапия на практика не се постига.
В миналото е практикувана адреналектомия като средство за овладяване на хиперкортизолизма при болест на Кушинг. При това обаче има опасност от развитието на синдрома на Нелсън – прогресия на съществуващия аденом в хипофизата след премхаване на все пак наличния супресивен ефект на кортизола спрямо АКТХ. Развива се бързо прогресираща хиперпигментация от високите стойности на АКТХ, главоболие, ангажиране на минаващите в близост очедвигателни нерви, кръвоизлив в хипофизата.
Адренални тумори - лечението при аденоми е оперативно и се състои е едностранна адреналектомия. Поради супресия на контралатералната жлеза се включва заместително лечение с кортикостероид до възстановяването и.
При карциноми оперативното лечение рядко има дефинитивен характер поради метастази при диагностицирането. Данни за такива или остатъчна туморна тъкан има със сигурност при персистираща висока концентрация на кортизола.
Тук приложение намира и консервативно лечение с митотан, симптоматично – то блокира стероидната синтеза и потиска ефекта на кортизола. В малка част от пациентите се постига редукция в размера на тумора. Лъчелечението и конвенционалната радиойодтерапия са неприложими при този вид карциноми.
При ектопичен синдром на Кушинг усилията се насочват към първичният процес. Допуска се контрол над стероидогенезата с медикаменти, в краен случаи се обсъжда двустранна адреналектомия със заместително лечение с кортикостероид в оптимална доза.
Нодуларната хиперплазия при липса на АКТХ зависимост се лекува също с двустранна адреналектомия и заместително лечение.